מחלת הפה והטלפיים מתבטאת בחום גבוה (אשר נעלם תוך 2-3 ימים), חוסר תאבון, יצירת שלפוחיות בפה על גב הלשון (גורם לריור מוגבר) בחניכיים, שלפוחיות מעל ומאחורי הטלפיים (גורם לצליעות), שלפוחיות בעטינים ובפטמות. לעתים נראות שלפוחיות גם באזור הפרינאום (מתחת לזנב). בעת התפרצות המחלה בעדר חלב, מתרחשת ירידה דרסטית בתנובת החלב.


ריור מוגבר - אחד מתסמיני מחלת הפה והטלפיים

ההחלמה מהמחלה ללא הסתבכויות משניות קורת בדרך כלל תוך 8-15 יום.
התמותה בבעלי חיים בוגרים נמוכה ונגרמת בדרך כלל מזיהומים משניים. בעגלים צעירים, טלאים וגדיים התמותה עלולה לעבור את ה- 50% תוך ימים בודדים מתחילת האירוע. תמותה זו היא תוצאה מפגיעה חריפה של הנגיף בשריר הלב של בעלי החיים הצעירים.

עוצמת התופעות הקליניות שונה במיני בעלי החיים. בקר לחלב סובל מתופעות קשות ביותר: לקויות קשות בפה בלשון, באף ובטלפיים, צליעות קשות. בבקר לבשר התופעות דומות אך חומרתן מתונה. בכבשים ועיזים חולבות מופיעות שלפוחיות על פני העטין והפטמות וקיימת רגישות גבוהה לזיהומים משניים, ומתרחשת הפסקת התנובה.
בצאן לבשר הסימנים מאד מתונים ומתבטאים בעיקר בלקויות זעירות בפה, לשון ובצליעות כתוצאה משלפוחיות מעל הטלפיים וביניהן החולפות תוך ימים ספורים. בצאן יש מקרים בהם מבחינים בנשירת טלפיים או קרניים.  
בצאן צעיר המופע הקליני העיקרי של המחלה מתבטא בתמותה פתאומית של טלאים או גדיים מאמהות לא מחוסנות והתמותה עשויה להגיע לכ- 50% מהשגר.

סימנים לאחר המוות  

בבעלי חיים צעירים התמותה נגרמת בשל פגיעה בשריר הלב המופיע כמוקדים בהירים על פני שריר הלב ומכונים tiger heart. בגדיים מבחינים לעתים גם בפגיעה בשרירי השלד, בדומה לשריר הלב. בגדיים אלה הריכוז הגבוה ביותר של הנגיף נמצא בשריר הלב ובלבלב. בבוגרים ניתן לאבחן בלקויות בפה ובלשון ובפפילות של הכרס.

​אבחון  

​בידוד הנגיף בתרביות תאים ואבחונו לטיפוס במבחן ELISA.